今泉和良教授

藤田醫(yī)科大學(xué)病院呼吸器內(nèi)科主任教授

肺癌，無論是在中國還是日本，都是第一大癌癥，近幾年來，用于肺癌的治療手段和藥物也是層出不窮，許多新技術(shù)的應(yīng)用讓肺癌的治療看到了希望。免疫治療也成為癌癥的第四種治療手段登上了備受關(guān)注的醫(yī)學(xué)舞臺，通過免疫抑制劑的使用讓免疫細(xì)胞重新識別癌癥，進(jìn)而殺死癌細(xì)胞。日本就醫(yī)網(wǎng)采訪藤田醫(yī)科大學(xué)呼吸器內(nèi)科的今泉和良教授，為讀者帶來日本專家眼里的肺癌治療。

■肺癌的死亡率在日本高居首位

胃癌曾是日本的第一大癌癥，但在2000年以后，肺癌死亡率一舉超過胃癌，成為第一殺手。此后肺癌死亡率不斷上升，近年來死亡人數(shù)達(dá)到8萬人。

近年來，尤其是老年人因肺癌而導(dǎo)致死亡的人數(shù)不斷增加。在七十年代左右，男性的吸煙率約為80%，當(dāng)時的吸煙人群，也就是現(xiàn)在的老年人患上肺癌也是其中一個誘因。目前吸煙率約為30%，由此可以想象，再過20年，因吸煙患肺癌而死的情況也會隨之減少。

如果通過早期篩查及時發(fā)現(xiàn)肺癌，手術(shù)后5年的生存率可以達(dá)到85%以上。但往往很多患者在發(fā)現(xiàn)時都已經(jīng)到了無法進(jìn)行手術(shù)的階段。在無法進(jìn)行手術(shù)的情況下，一般會通過抗癌劑化療和放射線療法進(jìn)行治療。

相比傳統(tǒng)的開胸手術(shù)，現(xiàn)在的主流手術(shù)方案是低侵襲的的胸腔鏡手術(shù)，對患者的身體負(fù)擔(dān)很小。如果用放射線療法，一般是用CT引導(dǎo)下的精準(zhǔn)放射治療，相對常規(guī)的放射線療法，可以較少地?fù)p傷正常組織，有希望獲得和手術(shù)一樣的治療效果。另外，通過支氣管鏡檢查可視范圍內(nèi)的癌癥時，如今也可以通過激光進(jìn)行內(nèi)視鏡治療。

另外一種治療手段，免疫細(xì)胞治療，把從患者血液內(nèi)所獲取免疫細(xì)胞，體外進(jìn)行大量增殖并使之活化后再重新注入患者體內(nèi)的療法。雖然這不是一種標(biāo)準(zhǔn)療法，但這種治療也會和抗癌劑和放射線療法一起進(jìn)行，也能有所效果。免疫細(xì)胞治療的副作用很小，其特征為就連散落在體內(nèi)微小癌細(xì)胞也能被消滅，因此它與備受關(guān)注的分子靶向藥物之間的組合使用也被寄予厚望。

近年，肺癌的一大特征為高齡患者的不斷增加。由于肺癌患者在60歲左右開始急劇增加，社會的老齡化被視作一個原因。老年人除了肺癌也會有許多其他疾病。例如高血壓、心臟病、中風(fēng)、鉑金森氏病、GOPD(慢性阻塞性肺病)、間質(zhì)性肺炎等。同時對肺癌和這些并存癥進(jìn)行治療也尤為重要。

近年來，越來越多的女性在體檢時發(fā)現(xiàn)肺部磨玻璃結(jié)節(jié)，雖然有一些是良性的，但依舊需要引起注意。

■對日本人的肺癌治療有效的分子靶向藥物

肺癌通常分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。小細(xì)胞肺癌占肺癌總體的15%，生長速度快，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，是一種惡化程度很高的癌癥。

肺癌也可被分成腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌四類。其中癌癥的性質(zhì)和治療方法，藥物和治療后的應(yīng)對方法也各不相同。由于肺細(xì)胞的遺傳基因遭到破壞形成了肺癌，其主要原因是吸煙、石棉、砷、廢氣等。

近來，最熱門的話題是肺癌晚期患者的治療成果有了明顯改善。如果對肺癌晚期患者置之不理的話就會只剩下幾個月的生命，但是通過抗癌劑的化療就可以延續(xù)一年的生命。十幾年前開始，出現(xiàn)了分子靶向藥物，以遺傳基因變異作為目標(biāo)，從而對其進(jìn)行抑制。是否能完全治愈暫且不說，但有可能延續(xù)3～4年生命。

分子靶向藥物將存在于癌細(xì)胞表面涉及到生長和擴(kuò)散的分子作為目標(biāo)，進(jìn)而攻克癌癥。與常規(guī)的抗癌劑相比，它的優(yōu)點(diǎn)在于對正常細(xì)胞的損害極少，加之副作用也很小。雖然概率很低，但是也有可能會引起嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎，因此不能掉以輕心。

雖說治療方法的首選是手術(shù)治療，但是在發(fā)生轉(zhuǎn)移等無法進(jìn)行手術(shù)的情況下，會采取放射線治療和化療并用的方法。但只使用常規(guī)抗癌劑是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，因此最近分子靶向藥物也被頻繁投入使用。同樣在去年，針對晚期非小細(xì)胞癌癥，創(chuàng)新的“免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1”已經(jīng)適用于醫(yī)保。

在肺癌的基因突變中，“EGFR基因突變”和“ALK融合基因”最為有名。對于EGFR的基因突變，目前，吉非替尼(商品名：Iressa易瑞沙)，厄洛替尼(商品名：Tarceva特羅凱)，阿法替尼(商品名：Gilotrif)這三種分子靶向藥物已被批準(zhǔn)。繼EGFR之后被發(fā)現(xiàn)的是ALK融合基因，發(fā)現(xiàn)者是東京大學(xué)的間野博行教授。這種分子靶向藥物含有克里唑蒂尼(商品名：塞可瑞Zakoli)和阿雷替尼(商品名：艾樂替尼Aresensa)。

分子靶向藥物大量出現(xiàn)，再加上許多日本人的基因突變呈現(xiàn)陽性反應(yīng)，日本晚期癌癥治療成果取得極大的改善。2002年，針對復(fù)發(fā)且無法進(jìn)行手術(shù)的非小細(xì)胞癌癥藥物易瑞沙領(lǐng)先于世界在日本發(fā)布了。

然而，對于EGFR基因變異呈現(xiàn)陰性反應(yīng)或者不存在ALK融合基因的肺癌患者來說，這些藥并不會產(chǎn)生任何效果。因此，在進(jìn)行治療之前，有必要對患者的癌細(xì)胞進(jìn)行DNA檢測，確定其是否適用于分子靶向藥物。在日本，肺癌患者有大約一半都是腺癌，而其中的一半EGFR基因突變呈現(xiàn)陽性反應(yīng)。這個比例存在種族差異，尤其是東亞人居多，而白人僅占15%左右。此外，易瑞沙對于不吸煙的女性腺癌患者尤其有效。ALK融合基因呈現(xiàn)陽性反應(yīng)的比例占腺癌患者的4～5%。

在腺癌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多適用于分子靶向藥物的基因變異案例，EGFR基因突變呈現(xiàn)陽性反應(yīng)占腺癌的53%。此外，目前試驗(yàn)中的RET融合基因呈陽性反應(yīng)的是1～2%，ROS1融合基因呈陽性反應(yīng)是1%。

■基因檢測在肺癌治療中的作用

基因檢測分為調(diào)查先天疾病病因和后天DNA的變化。一般來說肺癌是在CT顯示疑似肺癌的情況下，才會采集肺組織和細(xì)胞檢驗(yàn)是否為癌癥之后再進(jìn)行診斷。確診為肺癌之后，會檢測所抽取的癌細(xì)胞中是否存在EGFR基因突變或者ALK融合基因。在癌癥的治療中，尤其是在使用分子靶向藥物的情況下，這個基因檢測是很重要的。將ALK融合基因作為一個例子來說，在腺癌患者中呈現(xiàn)陽性反應(yīng)的僅為4%～5%。對不含有ALK融合基因的患者使用分子靶向藥物塞可瑞是毫無意義的，為了避免這種情況，有必要進(jìn)行基因檢測。

除了EGFR和ALK，還有許多正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的分子靶向藥物。例如對于“ROS1融合基因”呈陽性反應(yīng)的患者來說，塞可瑞是有效的。預(yù)計在2017年春，將會擴(kuò)大其適用范圍使之適用于非小細(xì)胞肺癌。此外，針對“RET融合基因”的凡德他尼(商品名：Caprelsa)的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行。

然而，就算對EGFR基因突變呈陽性反應(yīng)的患者投入使用易瑞沙，特羅凱和阿法替尼，在很多病例中也會在8～14個月期間丟失治療效果。這是因?yàn)榘┘?xì)胞對這些分子靶向藥物產(chǎn)生了耐藥性。對從這些患者的癌細(xì)胞中所收集的基因進(jìn)行調(diào)查，我們了解到有大約一半的患者對一種叫做T90M的抗藥基因呈陽性反應(yīng)。因此針對該呈陽性反應(yīng)的抗性基因，奧西替尼(商品名：Tagrisso)被開發(fā)出來，并投入臨床使用。這種藥在癌癥的影像上所呈現(xiàn)的效果是很驚人的，但是在大多數(shù)病例中，患者使用一年左右之后又會產(chǎn)生耐藥性。不過目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這種抗藥基因，目前正在開發(fā)應(yīng)對藥物。

從非小細(xì)胞肺癌的抗癌治療史看來，從單一抗癌劑治療到多種抗癌劑組合應(yīng)用和分子靶向藥物，一直在進(jìn)步。在整個生存期中，假如完全置之不理的話，通常只有三個月的生命。但是如果使用單一抗癌劑或者兩劑組合應(yīng)用，就可以逐漸延長性命，使用分子靶向藥物甚至能將性命延長到三年左右。

■免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1的應(yīng)用

近來最受關(guān)注的是免疫治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。癌細(xì)胞有時會巧妙利用這種免疫檢查點(diǎn)，對T細(xì)胞進(jìn)行阻斷，從而試圖逃避攻擊。為了預(yù)防癌癥而設(shè)置的阻斷裝置，也就是所謂的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

若將防癌劑對癌癥患者的影響用生命曲線表示，通常，在果使用抗癌劑治療，患者的生存曲線終會不敵癌癥的勢頭，向右慢慢下移，最終歸零。然而，若是使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，最后會演變?yōu)榇蠹s持平的狀態(tài)。也就是說，有一部分人不會死亡。甚至有人說：“難道不是15%的患者都會被治好嗎?”

日本研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑“抗PD-1抗體藥物”(Nivolumab)納武單抗(商品名：Opdivo)，在2015年也開始適用于治療晚期或者復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者。這種藥與分子靶向藥物不同，不管是否存在基因突變，適用于所有的非小細(xì)胞肺癌。這對于至今對那些因沒有EGFR基因突變現(xiàn)，而不能使用效果出色的分子靶向藥物的患者也很有效。倒不如說，它對EGFR基因突變呈陰性反應(yīng)并且吸煙的人群更有效果。此外對鱗狀細(xì)胞癌它也是奏效的。

目前的分子靶向藥物，大部分只對腺癌有效，對其他鱗狀細(xì)胞癌以及小細(xì)胞癌并不奏效。無論是分子靶向藥物還是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，小細(xì)胞肺癌都無法使用，它是目前肺癌中最為棘手的一個類型。但是目前對于小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)在持續(xù)進(jìn)行中，或許以后它也能使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。