日本國立癌癥中央醫(yī)院

頭頸?食道內(nèi)科/消化內(nèi)科

山本 駿

ESMO是歐洲最負(fù)盛名和最具影響力的腫瘤學(xué)會議，每年的年會都會匯聚全球臨床腫瘤學(xué)研究的精英，公布多項重磅研究數(shù)據(jù)。剛剛結(jié)束的2022年ESMO大會上，多項消化道腫瘤相關(guān)研究入選，內(nèi)容涉及結(jié)直腸癌和食管鱗癌。這些研究可能會影響到將來治療的發(fā)展。日本國立癌癥中央醫(yī)院-頭頸?食道內(nèi)科/消化內(nèi)科專家山本駿解讀了其中3個重要的研究要點。我們?nèi)毡揪歪t(yī)網(wǎng)將其解讀進(jìn)行了整理，盡量用簡單易懂的語言為大家報導(dǎo)。

1)可切除dMMR結(jié)直腸癌的術(shù)前新輔助治療(雙免疫藥物)

@【 NICHE-2】試驗：伊匹木單抗+納武利尤單抗新輔助治療

《試驗背景》

錯配修復(fù)缺陷(dMMR)被認(rèn)為是各種癌癥中免疫檢查點抑制劑有效性的生物標(biāo)志物。據(jù)統(tǒng)計，在歐洲和美國約10-15% 的結(jié)腸癌發(fā)現(xiàn)了dMMR。其中大約三分之一患有林奇綜合癥。dMMR的III期結(jié)直腸癌即使經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療，仍有20-40%的病例復(fù)發(fā)。尤其是分期為T4 和N2與預(yù)后不良有關(guān)。病理完全緩解率 (pCR) 約為5%。

NICHE-1評估了免疫檢查點抑制劑在可切除dMMR結(jié)直腸癌術(shù)前治療中的安全性和有效性，應(yīng)答率為100%，pCR為60%。

《試驗方法》

受試者條件： cT3 或淋巴結(jié)陽性、可切除dMMR結(jié)直腸癌患者

用藥方式：納武利尤單抗(每2周3 mg/kg)+伊匹木單抗(1 mg/kg)作為術(shù)前治療。

主要終點：安全性和 3 年無病生存期。

《試驗結(jié)果》

受試者：112例可切除dMMR結(jié)直腸癌患者，其中31%患有Lynch綜合征，48%分期為cT4 和 N2。

安全性方面，所有不良事件發(fā)生率為61%，但 3-4 級不良事件僅發(fā)生4%(淀粉酶升高、脂肪酶升高、肝炎、肌炎、皮疹)，2名患者出現(xiàn)手術(shù)延遲≥2周。

療效方面，所有病例均獲得完全切除(R0)，病理治療效果主要病理緩解(活瘤≤10%)率為95%，pCR率為67%。療效驚人，至今沒有患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的報道。

《試驗結(jié)論》

在可切除dMMR結(jié)直腸癌中術(shù)前使用納武利尤單抗+伊匹木單抗獲得了驚人的療效。我們還需等待3無病生存期的數(shù)據(jù)和更長期的隨訪數(shù)據(jù)來確認(rèn)初步結(jié)果。

2)KRAS G12C 突變結(jié)直腸癌

@【CodeBreaK 101】試驗索拉西布+帕尼單抗聯(lián)合治療

《試驗背景》

KRAS突變是結(jié)腸直腸癌中最常見的遺傳突變之一，大約3-5%的結(jié)腸直腸癌中存在KRASG12C突變。然而靶向KRAS G12C基因突變的分子靶向藥物索拉西布單藥治療緩解率較低，僅有9.7%。有人認(rèn)為，RAS-MAPK通路的重新激活和上游激活的EGFR的積累參與了索拉西布的耐藥機(jī)制，因此研究了抗EGFR抗體藥物和索拉西布的聯(lián)合以提高療效。

《試驗結(jié)果》

受試者：總共有40名接受過大量預(yù)處理的KRASG12C突變的化療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者被納入聯(lián)合治療的劑量擴(kuò)展隊列。

關(guān)于安全性，所有不良事件發(fā)生率為93%，索拉西布相關(guān)不良事件發(fā)生率為 65%。其中，3級治療相關(guān)不良事件(皮疹、瘙癢、低鎂血癥、疲勞)發(fā)生率為23%，但未發(fā)生4級及以上不良事件。

在療效方面，客觀緩解率 30%，疾病控制率93%，中位無進(jìn)展生存期為 5.7 個月，即使在既往治療的患者中也是如此。

《試驗結(jié)論》

索拉西布+帕尼單抗聯(lián)合治療的安全性和有效性結(jié)果令人振奮。該靶向治療組合有望治療晚期KRAS G12C突變的結(jié)直腸癌。此外，一同報道的【KRYSTAL-1試驗】(KRAS G12C抑制劑阿達(dá)格拉西布+西妥昔單抗)也報告了可喜的結(jié)果，在聯(lián)合治療的有效性方面提出了一致性建議。正在等待3 期 CodeBreaK 300 試驗(索拉西布+帕尼單抗vs.標(biāo)準(zhǔn)化療)的結(jié)果。

3)食管癌免疫檢查點抑制劑的生物標(biāo)志物研究

《研究背景》

免疫檢查點抑制劑如納武利尤單抗、派姆單抗和伊匹木單抗已被確立為不可切除的晚期/復(fù)發(fā)性食管鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，其發(fā)展近年來備受關(guān)注。但是，免疫檢查點抑制劑的有效生物標(biāo)志物尚未確立。且認(rèn)為 PD-L1的表達(dá)對預(yù)測療效的能力有限。

在胃癌和肺癌中，免疫檢查點抑制劑的治療效果可以通過CD8+T細(xì)胞中PD-1表達(dá)與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)中PD-1表達(dá)的比值來預(yù)測。但是否也適用于食管癌，研究者們正在使用多重免疫染色進(jìn)行研究。

《研究方法》

選取87例二線治療后接受納武利尤單抗單藥治療的食管鱗癌患者，按治療效果分為有效組(33例)和無效組(54例)。兩組的背景因素幾乎相同。

《研究結(jié)果》

比較Treg中PD-1表達(dá)和CD8 + T細(xì)胞中PD-1表達(dá)的比率時觀察到顯著差異(P = 0.036)。Treg中PD-1的高表達(dá)會降低療效，而 CD8+ T細(xì)胞中PD-1的高表達(dá)則會提高療效。然后再將該比值按照中間值分為兩組，比較高值組和低值組的無進(jìn)展生存期，風(fēng)險比為0.58(95% CI 0.34～0.92)，具有顯著差異。

《研究結(jié)論》

與胃癌和肺癌相似，Tregs中PD-1表達(dá)與CD8+T細(xì)胞中PD-1表達(dá)的比值可以預(yù)測免疫檢查點抑制劑在食管鱗癌中的治療效果。未來仍需要對免疫檢查點抑制劑在食管鱗癌的各種疾病階段的治療效果進(jìn)行高度準(zhǔn)確的預(yù)測進(jìn)行研究。