用于癌癥治療的病毒療法(Oncolytic Virus,OV)是一種利用病毒殺死癌細(xì)胞的新療法。這種病毒我們稱之為“溶瘤病毒”。當(dāng)溶瘤病毒感染癌細(xì)胞后，即開始在癌細(xì)胞內(nèi)開始復(fù)制并破壞細(xì)胞。但它們不在正常細(xì)胞中復(fù)制，從而使正常組織保持完整。

早在2021年，G47Δ已經(jīng)在日本作為再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品獲批(條件性限時批準(zhǔn))用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。該藥物由日本第一三共制藥公司和東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所合作開發(fā)，為全球首個獲批用于治療惡性膠質(zhì)瘤的癌癥治療病毒。目前尚未在日本之外的地區(qū)，以及其他瘤種中得到批準(zhǔn)。

在今年8月舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會國際腫瘤學(xué)會議(ASCO Breakthrough)上，日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所尖端醫(yī)學(xué)研究中心的 藤堂具紀(jì)教授 對溶瘤病毒G47Δ 進行了介紹。

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世界首款通過基因改造HSV-1來治療癌癥的皰疹病毒藥物

G47Δ是世界上第一個用于癌癥治療的第三代基因工程皰疹病毒藥物，通過改變1型單純皰疹病毒(HSV-1)的三個病毒基因制作而成。

1)刪除γ34.5基因，僅在癌細(xì)胞中合成蛋白質(zhì);

2)使ICP6基因失活，僅在增殖細(xì)胞中合成DNA;

3)刪除α47基因，僅在癌細(xì)胞中復(fù)制病毒，從而增強腫瘤免疫反應(yīng);

G47Δ是美國用于臨床試驗的第二代溶瘤病毒 G207 的“進階版”。 G207只改造了兩個病毒。通過基因改造后，G47Δ不僅安全性高，而且比G207更加有效。它可以針對腦腫瘤重復(fù)給藥最多六次。其抗腫瘤機制有兩種：即時作用(直接破壞癌細(xì)胞)和延遲作用(特異性抗腫瘤免疫)。

萬一出現(xiàn) G47Δ 過度生長的情況，由于有針對皰疹病毒的抗病毒藥物，治療可以隨時中斷，這是一個很好的安全特性。

目前，G47Δ僅被批準(zhǔn)用于惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，藤堂具紀(jì)教授預(yù)測其可能對所有實體瘤有效。

人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

注射溶瘤病毒前

注射溶瘤病毒36小時后

臨床試驗的安全性和有效性

自2009 年以來的五年時間里，藤堂教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組對 13 名復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進行了 G47Δ 的首次人體臨床試驗(I/IIa 期)。于2周內(nèi)2次立體定向注射到腦腫瘤的同一區(qū)域，研究其安全性和有效性。

結(jié)果顯示，不良事件非常輕微，而且主要與手術(shù)相關(guān)。MRI影像顯示，G47Δ治療后由于病毒的復(fù)制和癌細(xì)胞的裂解，病灶消失。即使在短時間內(nèi)腫瘤有增大，也是因為淋巴細(xì)胞快速浸潤癌細(xì)胞而導(dǎo)致的現(xiàn)象，在4-5個月后能夠觀察到腫瘤縮小。

此外，從2015~2020年，研究人員對19名腫瘤殘留或復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者進行了II期臨床試驗。每4周注射G47Δ 在不同部位，最多注射 6 次。治療開始后的 1 年生存率(主要終點)，在 1 年后的中期分析中顯示有 13 名患者存活。

該試驗的最終分析顯示，1年生存率為84.2%，高于對照組15%，其中3名患者實現(xiàn)5年以上無復(fù)發(fā)。初次手術(shù)后的中位總生存期(OS)28.8個月，高出接受電場治療(TTF)+放療+替莫唑胺(TMZ)治療的初診患者20.9個月(圖)。

圖：G47Δ 對復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效(初次手術(shù)后的 OS)

最常見的不良事件為：發(fā)燒(89.5%)、嘔吐(57.9%)、惡心(52.6%)、淋巴細(xì)胞減少(47.4%)、白細(xì)胞減少(31.6%)。其中1名患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件(2級發(fā)燒)而延長了住院時間。

在 G47Δ 給藥后進行的活檢中，CD4+ 和 CD8 + T 細(xì)胞向腫瘤的浸潤與給藥次數(shù)成正比。有案例顯示，第4次給藥后出現(xiàn)新的遠(yuǎn)處病灶在停止G47Δ給藥后消失。目標(biāo)病灶也在隨后的療程中縮小。

溶瘤病毒療法可徹底治愈惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤

近年來，許多OV治療惡性膠質(zhì)瘤的臨床試驗在進行。包括用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的脊髓灰質(zhì)炎病毒 (2018)、用于治療兒童惡性膠質(zhì)瘤的 HSV-1 (2021) 和用于兒童腦干膠質(zhì)瘤的腺病毒 (2022) 等。用于治療惡性膠質(zhì)瘤的腺病毒+派姆單抗治療的臨床試驗也在考慮之中。

藤堂教授預(yù)測，溶瘤病毒療法可能是一種能夠徹底治愈惡性膠質(zhì)瘤的方法，并很有可能在未來將成為標(biāo)準(zhǔn)治療。