2024年3月，日本厚生勞動省批準(zhǔn)了抗CLDN18.2抗體zolbetuximab的新藥上市申請。該藥將成為HER2陰性、不可切除的晚期/復(fù)發(fā)性胃癌的新治療選擇，預(yù)計最早將于六月開始臨床實施。日本厚生勞動省的批準(zhǔn)使VYLOY成為全球目前首個且唯一獲批的CLDN18.2靶向療法。

關(guān)于該藥物，已經(jīng)有許多評論，以下將由日本東邦大學(xué)研究生院胃腸外科和臨床腫瘤學(xué)教授-島田英昭將根據(jù)迄今為止發(fā)表的主要論文，總結(jié)實踐中的期望和挑戰(zhàn)。

作為胃癌治療靶點而備受關(guān)注的CLDN18.2到底是什么?

Claudin(CLDN)18.2 是緊密連接蛋白家族Claudin 18 的亞型，是一種高度特異性的惡性腫瘤生物標(biāo)志物，在正常組織中很少表達(圖1)。CLDN18.2參與胃癌/食管胃結(jié)合部癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、頭頸癌、非小細胞肺癌等腫瘤細胞的增殖和分化。尤其是作為胃癌的治療靶分子而受到關(guān)注。

圖1. CLDN18.2染色的胃食管癌標(biāo)本

(Pathol Res Pract 2023; 248: 154699)

在Baek等研究者們對367例胃癌患者進行的研究中，免疫組化染色結(jié)果顯示，273例患者(74.4%)有CLDN18.2表達。根據(jù)預(yù)先指定的標(biāo)準(zhǔn)，108例患者(29.4%)被確定為CLDN18.2陽性。彌漫性和HER2陽性患者中CLDN18.2的表達率較高，但與預(yù)后無關(guān)(Anticancer Res 2019; 39: 6973-6979)。

在Tao等研究這們對426名胃癌患者進行的研究中，CLDN18.2表達與HER2、p53、三葉因子(TFF)2、腫瘤免疫浸潤、PD-1通路、細胞周期和Wnt信號通路相關(guān)。(Pathol Res Pract 2023; 248: 154699)。

在Dai等研究者們對43例胃癌/食管胃交界癌患者的腹水標(biāo)本和相應(yīng)的活檢/切除標(biāo)本進行的免疫組織化學(xué)染色顯示，當(dāng)陽性定義為≥40%的腫瘤細胞中有中度到強表達時，在24份(55.8%)組織標(biāo)本和22份(51.2%)腹水標(biāo)本中觀察到CLDN18.2表達。如果將CLDN18.2陽性的臨界值設(shè)定為40%時，腹水標(biāo)本和組織標(biāo)本之間顯示出83.7%的高度吻合率(Cancer Cytopathol 2023; 131: 365-372)。

兩項臨床試驗證明了其優(yōu)越性

【SPOTLIGHT試驗】

是一項III期臨床試驗，旨在檢驗在奧沙利鉑+左亞葉酸+氟尿嘧啶(mFOLFOX6)療法中添加佐妥昔單抗(zolbetuximab)的效果。在對565名CLDN18.2陽性(腫瘤細胞75%+的中重度表達)的不可切除晚期/復(fù)發(fā)性胃癌患者研究后發(fā)現(xiàn)，中位無進展生存期(PFS)具有顯著的優(yōu)勢。mFOLFOX6+安慰劑組為8.67個月，mFOLFOX6+佐妥昔單抗組則為10.61個月。(風(fēng)險比HR0.75，95% CI 0.60-0.94，P = 0.0066)。mFOLFOX6 +佐妥昔單抗組最常見的不良事件是惡心、嘔吐和食欲下降。此外在亞組分析中，在日本人、亞洲人和胃切除術(shù)后患者中觀察到良好的HR(Lancet 2023; 401: 1655-1668)。

【GLOW試驗】

是一項III期臨床試驗，旨在檢查在卡培他濱+奧沙利鉑(CAPOX)治療基礎(chǔ)上添加佐妥昔單抗的效果。與SPOTLIGHT研究類似，CLDN18.2陽性被定義為腫瘤細胞75%+，CLDN18.2中度至強表達。在對507名患者的研究中，CAPOX+佐妥昔單抗組的中位PFS顯著優(yōu)于CAPOX加安慰劑組的6.80個月，為8.21個月。( HR=0.687，95 % CI 0.544~0.866，P = 0.0007)。中位總生存期OS在CAPOX +佐妥昔單抗組為14.39個月，而安慰劑組則只有12.61個月。(HR= 0.771、95 % CI 0.615~0.965，P = 0.0118，圖2)。兩組間不良事件發(fā)生率無顯著差異。

圖2: GLOW 研究中顯示的Zolbetuximab的OS

(Nat Med 2023; 29; 2133-2141)

盡管GLOW研究中的日本患者數(shù)量較少，只有51例，但針對日本患者的亞組分析顯示OS的HR非常有利，為0.425(95% CI 0.195~0.924)。關(guān)于OS，HR為0.678(0.512~ 0.898)，即使在整個亞洲患者中也表現(xiàn)良好，結(jié)果表明該藥物有望對日本患者有效。另外，雖然胃切除術(shù)后的病例數(shù)較少(150例)，但HR為0.632(0.408～0.982)，這是一個不錯的結(jié)果。

另一方面，與SPOTLIGHT研究類似，對不良事件的擔(dān)憂包括惡心和嘔吐的高發(fā)生率。特別是在臨床實踐中向患者解釋這一情況時，應(yīng)牢記66%的患者會發(fā)生嘔吐的事實。據(jù)推測，胃切除術(shù)后病例的OS HR 較好可能是由于嘔吐較少所致(Nat Med 2023; 29; 2133-2141)。

島田英昭教授認為：在HER2陰性胃癌一線治療中佐妥昔單抗可能優(yōu)于納武單抗

隨著佐妥昔單抗的出現(xiàn)，在已確定無法切除的晚期/復(fù)發(fā)性胃癌的一線治療中，我們將進行四類生物標(biāo)志物的表達檢查：HER2、CPS、CLDN18.2和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)，以確定治療方案。目前，HER2陽性胃癌的治療以含曲妥珠單抗的方案開始，但對于HER2陰性胃癌，可能根據(jù)CPS和CLDN18.2的表達狀態(tài)來選擇免疫檢查點抑制劑或佐妥昔單抗。如果每項檢測均呈陽性，則應(yīng)優(yōu)先考慮針對陽性的治療，這無爭議。然后在應(yīng)該根據(jù)具體情況及各種背景因素來做選擇。

此外，當(dāng)我們檢查晚期胃癌患者中CLDN18.2的表達與其他生物標(biāo)志物之間的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，CLDN18.2陽性組中CPS 5以上的頻率低于CLDN18.2陰性組約10個百分點。盡管這并不顯著(41.9% vs. 51.5%，P=0.122，ESMO Open 2023;8：100762)。三線治療中還可以選擇使用抗PD-1抗體nivolumab，而且即使單獨使用也有望獲得良好的治療效果。因此一線治療中可優(yōu)先考慮使用佐妥昔單抗。