截至目前，只有2%的結直腸癌患者會從免疫檢查點抑制劑(ICI)中受益。醫學界正在開發治療方法試圖來改變這一狀況。日本國立癌癥中心醫院東院藥物開發推進部主任-坂東英明教授在第 21 屆日本臨床腫瘤學會年會(2月22~ 24日)上就可切除晚期直腸癌的治療開發發表了演講。

MSS進行放化療+納武單抗也有較高緩解率

結直腸癌分為微衛星高度不穩定性(MSI-H)和微衛星穩定性(MSS)，前者預計 ICI 有效，后者預計ICI無效。而前者僅占所有病例的2%左右，因此MSS病例也需要有效的免疫治療。

針對MSS 直腸癌，五項試驗(NRG-GI002、VOLTAGE、AVANA、Aveectal、NSABP FR-2)正在研究放化療標準治療聯合ICI的有效性。坂東英明對其親自進行的VOLTAGE研究進行了說明。

該研究調查了術前放化療后每兩周給予 240 mg 的 PD-L1 抑制劑nivolumab(納武單抗)持續五個周期后進行手術的安全性和有效性。MSS 病例37例和 MSI5 例。

結果顯示：僅實施放化療的病理完全緩解(pCR)率為10-15% ( Clin Colorectal Cancer 2022; 21: 3-9 )。MSS病例的pCR率為30% (11例)，術后3年隨訪期間，復發率僅為16%(6例)。MSI-H病例的pCR率為60%，沒有觀察到復發( Clin Cancer Res 2022;28：1136-1146 )。

致力于開發更有效的 ICI 聯合療法

在一項研究中發現，術前癌組織 PD-L1 陽性病例和腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)中 CD8+ T細胞/效應調節性T細胞比率(CD8/eTreg 比率)較高的病例的 pCR 率較高。符合這兩個標準的5名患者的pCR率為100%。另一方面，TIL中CD4+T細胞和CD8+T細胞上的CTLA-4表達被認為是未達到pCR病例的特征。

坂東英明教授等人認為PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑聯合可能獲得更高的緩解率。當他們研究nivolumab(納武單抗)和ipilimumab(伊匹木單抗)的聯合治療時，獲得了44%的高pCR率。“與其他癌癥類型相比，不可切除的 MSS 結直腸癌目前處于ICI不適用的狀況，但我們將繼續開發可切除的 MSS 結直腸癌的新療法，同時仔細監測未來的藥物開發。”

對于MSI-H病例，ICI對于不可切除的結直腸癌的有效性已得到證實，并且正在進行試驗以檢驗其在圍手術期的應用。在一項針對具有錯配修復缺陷 (dMMR) 的可切除 MSI-H 直腸癌的術前治療中，每 3 周給予一種抗 PD-1 抗體 dostarlimab，持續 6 個月，所有病例均顯示出臨床上的完全緩解(cCR)并避免了手術，并且此后無進展(N Engl J Med 2022; 386: 2363-2376)。

基于這些結果，dostarlimab AZUR-1 的 II 期試驗正在進行，該試驗針對未經治療的 MSI-H 的 II/III 期局部晚期直腸癌患者。

坂東英明教授和他的同事還在進行 VOLTAGE-2 研究，這是一項由研究者發起的臨床試驗。該試驗對 MSI-H局部晚期直腸癌患者在標準治療前每兩周給予納武單抗 240 mg，持續 12 個周期，達到 cCR 的患者在不手術的情況下繼續接受納武單抗治療。而對于有腫瘤殘留的病例在實施放化療后根據cCR有無來決定手術(圖)。

圖.VOLTAGE-2的研究設計