人體的免疫細(xì)胞和其他細(xì)胞(包括正常的體細(xì)胞、癌細(xì)胞、病毒、細(xì)菌、寄生蟲)之間交流信息產(chǎn)生某種反應(yīng)(后果)是通過抗原、受體和配體結(jié)合發(fā)生的。受體和配體相當(dāng)于我們的喉舌和耳朵，抗原則相當(dāng)于聲音→細(xì)胞間的語言交流方式。抗原、受體、配體也都是蛋白質(zhì)，也有基因，此處不用想得過于復(fù)雜。

大概10年前出現(xiàn)的PD1抗體、CTLA-4抗體這類免疫檢查點(diǎn)抑制劑(以下稱ICI)為癌癥治療提供了另一條選擇，提高了癌癥患者的生存率。但對該治療的應(yīng)答者只占所有實(shí)體腫瘤患者的30%。然后醫(yī)學(xué)上用PD-L1的表達(dá)率、MSI狀態(tài)等作為預(yù)測有效/無效的預(yù)測標(biāo)志物來決定某病人是否可以用ICI治療，其準(zhǔn)確率并非完全準(zhǔn)確。

現(xiàn)實(shí)為什么這么難?癌細(xì)胞具有把自身組成物質(zhì)(蛋白質(zhì))置于細(xì)胞表面的特性，這些細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)叫做癌細(xì)胞抗原。免疫細(xì)胞中的T細(xì)胞通過識別癌細(xì)胞抗原與癌細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，即攻擊癌細(xì)胞。這些癌細(xì)胞抗原有兩大類，一類抗原來自體細(xì)胞(正常細(xì)胞)的組成成分，即癌細(xì)胞有的正常細(xì)胞也有，這類抗原被稱作“相關(guān)抗原”，比如CEA(也是腫瘤標(biāo)志物之一);另一類抗原來自因基因突變形成的癌細(xì)胞分泌的獨(dú)特抗原，正常體細(xì)胞不具備這種抗原，被稱為“新生抗原(neo-antigens)”，而且新生抗原激發(fā)的免疫反應(yīng)更強(qiáng)烈~抗腫瘤能力更強(qiáng)。T細(xì)胞通過識別相關(guān)抗原既攻擊癌細(xì)胞也攻擊正常細(xì)胞產(chǎn)生副作用，T細(xì)胞通過識別新生抗原攻擊癌細(xì)胞則不攻擊正常細(xì)胞(因?yàn)檎＜?xì)胞不具備新生抗原而免受攻擊)不產(chǎn)生副作用。因此，用ICI治療后約一半的人出現(xiàn)不良反應(yīng)，另一半的人不出現(xiàn)不良反應(yīng)，與是否出現(xiàn)療效無關(guān)(只有老年病人出現(xiàn)嚴(yán)重的銀屑病與療效正相關(guān))。

免疫抗癌能力下降或消失的最大障礙來自癌的有多種免疫逃逸路徑→癌通過這些路徑減弱免疫反應(yīng)，免疫抗腫瘤作用下降。

路徑1：癌細(xì)胞通過PD-1和PD-L1/2，B7等蛋白的天然免疫抑制(平衡)結(jié)構(gòu)，誤導(dǎo)免疫細(xì)胞將癌細(xì)胞識別為正常細(xì)胞，脫開免疫攻擊。

對策：注射抗PD-1抗體、抗CTLA-4抗體，通過遮蔽免疫抑制語言通路，釋放免疫細(xì)胞活性恢復(fù)T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的正常功能。而如何更準(zhǔn)確地預(yù)測免疫與癌之間是否存在該通話路徑，也就是預(yù)測ICI是否有效，需要進(jìn)一步開發(fā)預(yù)測標(biāo)志物。

路徑2：癌細(xì)胞自身具備免疫編輯功能，為了躲避被免疫攻擊，癌細(xì)胞使抗原脫落、隱藏。用ICI治療時T細(xì)胞無法識別抗原就無法攻擊癌細(xì)胞。

對策：包括引入癌抗原的各種免疫細(xì)胞療法可能增強(qiáng)免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞對話，發(fā)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。

路徑3：具有攻擊能力的免疫細(xì)胞如果無差別攻擊自身正常細(xì)胞，則帶來“自身免疫性疾病”，免疫系統(tǒng)本身設(shè)置了避免攻擊自身的結(jié)構(gòu)，而這種多途徑的平衡結(jié)構(gòu)直接抑制了免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的能力。在腫瘤環(huán)境下，這種抑制能力被加強(qiáng)了。

對策：通過藥物或細(xì)胞療法去除一定數(shù)量的Treg細(xì)胞等解除免疫自身的抑制釋放更大的抗腫瘤免疫活性。同時，要獲知患者的免疫抑制結(jié)構(gòu)，也需要發(fā)現(xiàn)新的預(yù)測標(biāo)志物。

除了免疫逃逸路徑，腫瘤微環(huán)境也影響抗腫瘤免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱，日本癌癥研究會正在進(jìn)行的研究。 *腫瘤微環(huán)境指腫瘤內(nèi)部及腫瘤周邊的，局限的生物環(huán)境。在這個微小環(huán)境中正常細(xì)胞與癌細(xì)胞交織，正常的細(xì)胞因子與非正常的腫瘤趨化因子并存。

1)腫瘤微環(huán)境下，T細(xì)胞激活與抑制機(jī)制的解析 著眼于T細(xì)胞抗腫瘤的研究，正常環(huán)境中T細(xì)胞通過識別抗原，利用T細(xì)胞受體與癌細(xì)胞建立語言溝通，而PD1/B7等蛋白這些共刺激蛋白又打斷了T細(xì)胞與癌的溝通，從而自身抗腫瘤免疫反應(yīng)失能。ICI阻礙共刺激蛋白的干擾，釋放免疫能力的同時，本身處于平衡狀態(tài)不被T細(xì)胞攻擊的正常細(xì)胞開始受到攻擊，從發(fā)患者發(fā)生了諸多種類的自免性疾病。理想的狀態(tài)是將CD8+T細(xì)胞的活性局限地釋放在腫瘤微環(huán)境中，而不是目前的全身。科學(xué)家正在努力尋找腫瘤微環(huán)境與身體其他正常部位的免疫機(jī)制差異，從而尋找到控制其他部位避開免疫攻擊的鑰匙，最終使抗腫瘤免疫反應(yīng)僅發(fā)生在免疫微環(huán)境中，而不造成副作用。

2)腫瘤微環(huán)境下，代謝與免疫應(yīng)答的關(guān)系解析 目前的研究已知代謝機(jī)制對T細(xì)胞的分化和功能起著重要作用。T細(xì)胞的激活有亞型的特異性代謝機(jī)制，這一過程發(fā)生障礙時T細(xì)胞的生存率和功能則下降。比如CD4+、CD8+T細(xì)胞在活取mTOR信號后亢進(jìn)，Treg細(xì)胞在接收AMPK信號時繼脂肪酸酸化后發(fā)生線粒體磷酸化亢進(jìn)。又發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞都可以在低葡萄糖低氧狀態(tài)下生存，細(xì)胞的能量代謝需要葡萄糖和氧，已知癌細(xì)胞具有變換自身適應(yīng)低糖低氧的能力，那么T細(xì)胞是如何適應(yīng)這個環(huán)境的，還有待研究。如果能解析T細(xì)胞的所有代謝過程，就又希望人為地增強(qiáng)浸潤性T細(xì)胞的抗腫瘤功能，提高抗腫瘤免疫應(yīng)答，獲得更高的療效。

3)腫瘤微環(huán)境下，T細(xì)胞浸潤機(jī)制的解析 癌細(xì)胞構(gòu)建的微環(huán)境中生物反應(yīng)與正常組織的不同。一方面，腫瘤釋放血管新生因子可促進(jìn)生成新血管，這些新血管為腫瘤的無限增殖提供養(yǎng)料;另一方面，清除癌細(xì)胞的T細(xì)胞和抑制免疫的T細(xì)胞也通過新生血管在腫瘤微環(huán)境內(nèi)外流動。細(xì)胞運(yùn)輸與通過化學(xué)反應(yīng)參與移動的趨化因子相關(guān)。免疫細(xì)胞攜帶有多種趨化因子受體，不同的受體對應(yīng)不同的趨化因子，它們之間的反應(yīng)決定著細(xì)胞在組織之間的游走和聚集。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了50種趨化因子和20種它們的受體，并已經(jīng)解析了它們的產(chǎn)生和發(fā)現(xiàn)機(jī)制。通過研究細(xì)胞癌變、生物信號和趨化因子的產(chǎn)生之間的關(guān)系，尋找方法使免疫細(xì)胞浸潤癌組織的研究非常盛行。比如我們研究惡性黑色素瘤時發(fā)現(xiàn)浸潤腫瘤局部的CD4+FOXP3(high)CD45RA抑制性T細(xì)胞高表達(dá)趨化因子4(CCR4)，使用CCR4抗體可以選擇性清除腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答。這只是一小步，解析所有趨化因子與T細(xì)胞及趨化因子受體的研究還有很多很多工作要做。

總結(jié)

無論帶瘤還是不帶瘤，每個人的免疫都有天然抗腫瘤能力。而癌抑制了帶瘤者的抗腫瘤免疫功能，如上所述，任何一個環(huán)節(jié)的免疫抑制都會減弱這種天然的抗癌能力。目前，明確具備有意義臨床差異的免疫療法只有上市的ICI，而疫苗、細(xì)胞療法屬于前言探索性的方法，患者可能從中獲益，但有效率比ICI更低。患者同時使用ICI、疫苗、細(xì)胞療法是一個更好的選擇，這了患者需要更好的體力和經(jīng)濟(jì)能力。要特別注意的是，患癌時間長腫瘤量大、體力不支的患者很難從免疫療法(包括ICI)中獲益，選擇免疫療法應(yīng)該重視介入時機(jī)。