5月9日，日本信州大學醫學部附屬醫院（長野縣）宣布啟動靶向HER2的 CAR-T細胞（BP2301）療法的臨床試驗。該試驗是以醫生為主導的，以HER2陽性，復發/晚期骨與軟組織肉瘤和婦科惡性腫瘤患者為研究對象的I期試驗。該試驗所使用的HER2 CAR-T細胞制劑也將由該醫院進行制備。

HER2 CAR-T細胞

由日本信州大學醫學院的中沢洋三教授、日本產學研合作促進會?基因和細胞治療中心的柳生茂希教授與日本BrightPathBio公司于2019年共同合作開發。通過將piggyBac基因修飾方法與有效的培養方法相結合，成功生產出獨有的HER2 CAR-T細胞（BP2301）（正在申請專利）。

piggyBac是一種使用非病毒載體生產CAR-T細胞的高效、低成本、安全的轉基因技術，曾被用來制造靶向GM-CSF受體的CAR-T細胞，并于2021年3月啟動了由醫生主導的CD116陽性骨髓類腫瘤（急性骨髓性白血病和幼年骨髓細胞白血病）的臨床試驗。

使用piggyBac轉基因技術研究出來的CAR-T細胞在早期分化階段具有很高的增殖能力，含有大量的干細胞樣記憶性T細胞，不會被免疫耗盡，具有很好的效果持久性，對實體瘤有很好的效果。

~試驗背景~

■CAR-T細胞療法

全名“嵌合抗原受體T細胞療法”，是近年來發展迅速的新型精準靶向治療腫瘤的細胞技術，是利用患者自身的免疫細胞來清除癌細胞的一種治療方法。從患者血液中收集分離T細胞，然后進行基因修飾，增強其對抗癌細胞的靶向和殺傷能力。T細胞在體外大量培養擴增后，再輸入患者體內，并繼續繁殖，最終識別體內癌細胞，將其摧毀。

CAR是一種蛋白質受體，可使T細胞識別腫瘤細胞表面的特定蛋白質（抗原），表達CAR的T細胞可識別并結合腫瘤抗原，進而攻擊腫瘤細胞。這種表達CAR的T細胞被稱為CAR-T。

CAR-T細胞療法可以應用于血液腫瘤以及實體瘤的治療，如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、膠質瘤、神經母細胞瘤等。目前治療血液腫瘤效果佳，對實體瘤的療效欠佳，眾多實體瘤CAR-T臨床試驗正在開展當中，期望通過各種技術，打造更為高效的CAR-T細胞，以尋求在實體瘤中取得突破。

■適應癥

HER2

一種受體型酪氨酸激酶，參與細胞的增殖、分化、生存、代謝。已知HER2在16-60%的骨和軟組織肉瘤, 18-80%的婦科惡性腫瘤 ，21%的宮頸癌和27%的卵巢癌中都有表達。另外，在外陰癌和陰道癌中也有HER2高表達和基因擴增的報道。

骨肉瘤

最常見的原發性骨科惡性腫瘤，發病率約在每10萬人0.59人，常見于兒童和年輕人。骨肉瘤的治療采用外科手術（如截骨術和關節置換術）和化療為主的多學科綜合治療。然而，40-50%的患者會發生肺部轉移，復發或轉移性骨肉瘤患者的五年生存率在過去30年中幾乎沒有變化，為20-30%。

軟組織肉瘤

發生于軟組織（如肌肉和脂肪組織等）的惡性腫瘤的總稱，每10萬人中有3.60人患病。它可以發生在身體的任何部位，腫瘤類型不同，發生的部位和好發年齡不同。橫紋肌肉瘤、尤文肉瘤和滑膜肉瘤最常見于10~20歲的年輕人。治療采用外科手術，放療和化療聯合的多學科綜合治療。然而，許多軟組織肉瘤對化療不敏感，復發或晚期軟組織肉瘤預后很差。

婦科惡性腫瘤

子宮、卵巢、外陰和陰道腫瘤的總稱，每10萬人中有26.3人為子宮癌，16.9人為宮頸癌，20.1人為卵巢癌，1.5人為外陰癌，0.6人為陰道癌。

子宮癌

大致分為子宮內膜癌和子宮肉瘤，主要好發于50-60歲的年齡段，且有增長趨勢。子宮內膜癌的治療主要采用手術治療和化療。復發后治療難度非常大，目前尚無有效的二次治療方法。在婦科惡性腫瘤中，子宮肉瘤的預后特別差，而且沒有明確的標準治療方法。

宮頸癌

由人類乳頭瘤病毒持續感染引起，經過癌前病變后發展為宮頸癌。常發生于30-50歲的年齡段。其中，鱗狀細胞癌約占75%，腺癌占23%，腺癌的比例在逐年增加。治療方法包括手術、放療，在復發轉移的情況下，同時進行放療和多藥化療。盡管鱗狀細胞癌的治療取得了很大的進展，但腺癌的標準治療方法尚未確立。

卵巢癌

常見于40歲以上人群，而且在逐漸增加。治療主要采用手術和化療。然而，大約55%的晚期病例在治療后兩年內復發，70%以上在五年內復發。

對于這些難治的、復發或晚期的骨與軟組織肉瘤以及婦科惡性腫瘤，迫切需要開發出替代手術、化療和放療的高度有效的療法。

~試驗方法~

【試驗對象】：年齡在5-65歲，HER2陽性，對標準治療無效或不耐受，復發/晚期骨與軟組織肉瘤患者（包括骨肉瘤、尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤等），以及婦科惡性腫瘤患者（包括子宮內膜癌、子宮肉瘤、宮頸癌、卵巢癌、外陰癌、陰道癌等）。

計劃招募最多12名患者（每個試驗組最多6名患者）。

*該試驗只接受日本國內常住患者。

【試驗時間】：3年（2022年5月~2025年4月）

*隨訪5年。

【主要終點】：各劑量的劑量限制性毒性（DLT）的比例

【次要終點】：不良事件的發生率、CAR-T細胞療法的抗腫瘤療效

試驗將以單中心、開放標簽、劑量遞增的方式進行。

第一劑量（低劑量8.3 x105cells /kg），第二劑量（高劑量2.7 x106cells /kg）。

該試驗為日本首次以骨與軟組織肉瘤和婦科惡性腫瘤為研究對象的CAR-T細胞療法。HER2 CAR-T有望為實體瘤帶來新療法。